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Mar 17, 2023

SLC11A2: un biomarcador prometedor y una diana terapéutica en el cáncer de ovario

Informes científicos volumen 13,

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 1132 (2023) Citar este artículo

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El cáncer de ovario tiene la tasa de mortalidad más alta entre los tumores ginecológicos, con una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 25 %. Existe una necesidad urgente de diagnóstico temprano y nuevos medicamentos para reducir la carga de enfermedad del cáncer de ovario. El objetivo de este estudio fue investigar la eficacia de SLC11A2 como diana terapéutica y marcador para el cáncer de ovario. Los datos de expresión de SLC11A2 se obtuvieron de bases de datos públicas. Luego, las funciones biológicas de SLC11A2 se validaron en cuatro líneas celulares de cáncer de ovario. Finalmente, recolectamos tejidos clínicos de cáncer de ovario, suero y exosomas de plasma y usamos inmunohistoquímica, Elisa y cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) para validar la eficacia de la prueba de SLC11A2. Los resultados mostraron que los cánceres de ovario con alta expresión de ARNm de SLC11A2 tenían una PFS y MST de 5 años más cortas. La eliminación de SLC11A2 redujo la migración del cáncer de ovario y aumentó la apoptosis inducida por cisplatino. El suero SLC11A2 puede ayudar a mejorar la tasa de detección del cáncer de ovario.

El cáncer de ovario en mortalidad ocupa el primer lugar entre las neoplasias malignas reproductivas femeninas1, 2. Aunque el uso de fármacos dirigidos como los inhibidores de la poli ADP-ribosa polimerasa (PARP) prolonga significativamente el tiempo de supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario3, especialmente aquellas con mutaciones BRCA4, el período de cinco años la tasa de supervivencia es inferior al 25 % al 30 %5, 6. Con la promoción de la vacuna contra el VPH7, la citología cervical y la prueba del VPH, el cáncer de cuello uterino puede prevenirse y detectarse fácilmente. Pero el cáncer de ovario tiene más probabilidades de diseminarse debido a su inicio oculto y su ubicación anatómica especial8, lo que hace que la tasa de mortalidad sea la más alta. Encontrar nuevas moléculas para proporcionar un diagnóstico temprano y una terapia dirigida es la clave para superar la situación.

Los canales iónicos están involucrados en la transmisión de información celular y el transporte de materiales y están asociados con el comportamiento maligno en el cáncer9. En 1997, SLC11A2, un 11 miembro de la familia 2 de transportadores de solutos, fue identificado como un transportador de hierro por Gunshin et al10. La proteína SLC11A2 transporta iones ferrosos desde la luz intestinal al cuerpo de forma independiente a la transferrina (TF). Esta es la única forma en que el intestino absorbe el hierro iónico de los alimentos. La carcinogénesis de los iones de hierro tiene una base de investigación más amplia, pero como molécula clave en el transporte de hierro, el papel de SLC11A2 en los tumores malignos sigue sin estar claro. Al analizar los datos de TCGA, Yin Weijiao et al. encontraron que SLC11A2 estaba asociado con el pronóstico del cáncer de endometrio11. Un estudio de Kaja Michalczyk et al. mostró que los polimorfismos genéticos en SLC11A2 no estaban asociados con el riesgo de cáncer de endometrio12. Actualmente, los estudios de cáncer de superioridad no basados ​​en bioinformática solo se han informado en cánceres de colon y mama13, 14.

Dado que la estimulación sostenida con hierro promueve la carcinogénesis ovárica15, SLC11A2 es una proteína importante para la absorción de hierro16 y se ha demostrado que desempeña un papel definitivo en la progresión del cáncer de mama y colon, realizamos un análisis exhaustivo utilizando numerosas bases de datos de expresión y supervivencia disponibles públicamente. Mientras tanto, validamos el efecto de SLC11A2 en células de cáncer de ovario in vitro. Finalmente, se detectó la expresión de proteína de SLC11A2 en suero, tejido de cáncer de ovario, ovario normal y tejido de trompa de Falopio normal, y el nivel de expresión de proteína en el suero de pacientes con cáncer de ovario.

Examinamos las diferencias en la expresión de SLC11A2 entre el cáncer y sus tejidos normales mediante 3 bases de datos bioinformáticas independientes (Oncomine, https://www.oncomine.org/resource/login.html; GEPIA2, Gene Expression Profile Interactive Analysis 2, https://gepia2 .cancer-pku.cn; GENT, base de datos de expresión génica en tejidos normales y tumorales, http://gent2.appex.kr/gent2/). En la base de datos GENT, se utilizaron dos plataformas de micromatrices (GPL570 y GPL96) para mostrar la expresión de pancáncer. Todas las bases de datos se realizaron con la configuración predeterminada.

La expresión del ARNm de SLC11A2 y la mutación del gen en el ovario y contrapartes normales se analizó con la base de datos CBioPortal (https://www.cbioportal.org) y TCGA (https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga /). Los datos de RNAseq en formato TCGA y GTEx TPM se unifican con el proceso TOIL17. Extraiga el OV de TCGA (cistoadenocarcinoma seroso de ovario) y los datos de tejido normal correspondientes a GTEx (Genotype-Tissue Expression Project; http://commonfund.nih.gov/GTEx/). R (ggplot2) se utilizó para visualizar los datos. Utilizamos la base de datos UALCAN (http://ualcan.path.uab.edu/cgi-bin/ualcan-res-prot.pl) para calcular la eficacia de detección del ARNm de tejido SLC11A2 para el cáncer de ovario. La expresión de la proteína SLC11A2 en cáncer de ovario y tejidos de ovario normales se adquirió en las imágenes inmunohistoquímicas de la base de datos Human Protein Atlas (https://www.proteinatlas.org/). La tinción de la sección se puntuó utilizando el sistema integral, y la puntuación de la intensidad de la tinción se multiplicó por la puntuación porcentual para obtener el valor integral. La puntuación de la intensidad de la tinción se definió como sigue: 0, negativo; 1, débil; 2, moderado; 3, fuerte. Las puntuaciones porcentuales representan la proporción de células positivas con respecto a todas las células cancerosas. La puntuación porcentual se definió como 1, 0-25%; 2, 26-50%; 3, 51–75%; 4, 75-100%.

La expresión y el pronóstico de SLC11A2 en el cáncer de ovario se investigaron mediante la herramienta basada en la web del trazador Kaplan-Mayer (http://kmplot.com/analysis/). Se usaron cuatro sondas independientes de ARNm de SLC11A2 para calcular la expresión de SLC11A2 en cada grupo de riesgo. Se generaron curvas de supervivencia para todos los pacientes o datos clinicopatológicos utilizando valores de corte correspondientes al valor P óptimo predeterminado en la base de datos.

La importancia clinicopatológica de SLC11A2 en el cáncer de ovario se evaluó exhaustivamente a través de la base de datos UALCAN (http://ualcan.path.uab.edu/cgi-bin/ualcan-res-prot.pl). Los subgrupos clínicos incluyeron el estadio clínico FIGO, el origen étnico, la mutación TP53, la edad, la diferenciación patológica y el grado.

Obtuvimos la coexpresión de cistoadenocarcinoma seroso de ovario con SLC11A2 con datos de RNAseq de los genes del proyecto TCGA OV (Ovarian serous cystadenocarcinoma). Después de la limpieza de datos, mapeamos el gráfico de burbujas de los 10 genes principales asociados positivamente con SLC11A2. Posteriormente, realizamos un análisis de la ontología génica y la vía de señalización utilizando los 100 genes principales coexpresados ​​con SLC11A2 en el cistoadenocarcinoma de ovario anterior. Los contenidos incluyen el proceso biológico, la clase de cinasa, la función de la proteína, la ubicación subcelular, el fármaco, las vías canónicas y los conjuntos de genes distintivos. En lugar de presentaciones categóricas específicas, usamos la herramienta Metascape (https://metascape.org/gp/index.html) para mostrar los 20 principales de todos los grupos.

Sobreexpresamos o eliminamos SLC11A2 en OVCAR8 (una línea celular de cáncer de ovario) y verificamos su eficiencia de manipulación mediante qPCR o Western blot. En Western blot, las proteínas celulares se transfirieron a la membrana de PVDF, que luego se recortó en dos tiras de acuerdo con el peso molecular del marcador de proteína. Se usó anticuerpo primario para SLC11A2 (72 kD) y β-actina (42 kD) para incubar estas dos tiras por separado. Las transferencias Western originales se presentan en la figura complementaria S1. El plásmido de sobreexpresión y el plásmido de control negativo fueron diseñados y sintetizados por Yuanjing Biotechnology (Guangzhou, China). El ARNsi de eliminación y el ARNsi de control negativo fueron diseñados y sintetizados por Qingke Biotechnology (Guangzhou, China). Las células OVCAR8 se cultivaron en una placa de 10 cm y las células digeridas se dividieron en grupos cuando la confluencia alcanzó el 80%. El plásmido de sobreexpresión (OE), el plásmido negativo (NC o WT), el siRNA (KD) y el siRNA negativo (NC o WT) se transfectaron respectivamente. 24 h después de la transfección, las células se volvieron a digerir, se contaron y se sembraron en placas, a razón de 1000 células por pocillo. Después de 10 a 14 días de cultivo, se fijaron con formalina, se tiñeron con cristal violeta, se secaron y se fotografiaron. Se usó el software ImageJ para calcular el área de formación de colonias y se usó R para contar y visualizar los datos. Todos los experimentos de función celular se repitieron al menos 3 veces con 3 triplicados.

SLC11A2 Western blot Anticuerpo primario: Abclonal (Wuhan, China; catálogo: A10231).

Secuencia objetivo de siRNA: GGAGGAATCTTGGTCCTTA, GTACCTGCATTCTGCCTTA, GAGTGACTTTGCCAATGGA.

Secuencia del cebador qPCR: F, ATCGGCTCAGACATGCAAGAA; R: TTCCGCAAGCCATATTTGTCC.

Usamos siRNA para eliminar SLC11A2 en las líneas celulares de cáncer de ovario ES2, A2780 y SKOV3 (grupo si-RNA). El grupo de control usó si-RNA sin un efecto knockdown (grupo NC). Se colocaron cinco pocillos repetidos en cada grupo, y la densidad inicial fue de 1000 células por pocillo (placa de 96 pocillos). En el primer y quinto día de cultivo, se añadió CCK8 y se incubó durante 2 h para detectar la absorbancia a 450 nm. Para simular las circunstancias de la quimioterapia tumoral clínica, también proporcionamos un grupo de intervención con cisplatino (CIS) para determinar si SLC11A2 podría afectar la quimioterapia basada en platino.

Se utilizaron experimentos de Transwell para examinar el efecto de SLC11A2 en la capacidad migratoria de ES2, A2780 y SKOV3. Después de la digestión, las células se añadieron a los pocillos superiores de la cámara Transwell en un medio sin suero y el medio que contenía suero se añadió a los pocillos inferiores. Después de 24 h de cultivo, las células se fijaron con metanol, se lavaron con PBS y se tiñeron con cristal violeta; las células de la capa superior que no pasaron a través de los pequeños agujeros se limpiaron, secaron al aire y fotografiaron. El software ImageJ analizó el área celular de las células que pasaban por el pozo. Todos los experimentos de función celular se repitieron al menos 3 veces con 3 triplicados.

El platino es el fármaco básico para la quimioterapia de primera línea del cáncer de ovario. Cultivamos líneas celulares de cáncer de ovario transfectadas con SLC11A2-siRNA y NC-siRNA, llenamos placas de 12 pocillos y añadimos cisplatino para inducir la apoptosis para imitar el proceso de quimioterapia in vivo. Después de 5 días de cultivo, las células se digirieron y se lavaron con PBS. La apoptosis se detectó mediante citometría de flujo con el kit de detección de apoptosis de Annexin V-FITC/PI. Los 3 citogramas de flujo de la primera fila eran el grupo 'NC' (ARNip de control negativo), y los 3 citogramas de flujo de la segunda fila eran el grupo 'si' (ARNip de control negativo SLC11A2). La cantidad total de apoptosis es la apoptosis temprana más la apoptosis tardía (dos cuadrantes a la derecha). Las cifras de porcentaje de apoptosis se muestran en azul arriba y en rojo abajo, respectivamente. Los experimentos de apoptosis se repitieron al menos 3 veces con 3 triplicados.

Kit de detección de apoptosis de anexina V-FITC/PI: AAT Bioquest (CatLog: 20092).

Recolectamos tejidos de muestras de pacientes voluntarios de 2019 a 2021 en pacientes de cirugía ginecológica en el Primer Hospital Afiliado de la Universidad Sun Yat-sen. Las muestras de tejido incluidas en parafina incluyeron 6 tejidos de ovario normales, 6 tejidos de trompas de Falopio normales, 8 carcinomas serosos de alto grado de ovario primario y 3 metástasis de carcinoma seroso de alto grado de epiplón. Las muestras de tejido se fijaron, se incluyeron en parafina, se seccionaron, se desparafinaron, se hidrataron, se recuperaron los antígenos, se incubaron con anticuerpos primarios y secundarios y se sellaron después del desarrollo del color. Se seleccionaron 2 cortes de cada grupo y se presentaron en el artículo, usando 2 × y 10 × para cada corte.

Para verificar la correlación entre la expresión de SLC11A2 y el pronóstico de la quimioterapia, estudiamos retrospectivamente las secciones patológicas de las lesiones primarias del cáncer de ovario de pacientes tratadas en el Primer Hospital Afiliado de la Universidad Sun Yat-sen de 2014 a 2020. Criterios de inclusión: el patológico el tipo es carcinoma seroso de alto grado, FIGO estadio III-IV, y el método de tratamiento debe incluir quimioterapia neoadyuvante; criterios de exclusión: el tumor primario no se puede encontrar bajo el microscopio, combinado con otros tumores malignos, combinado con otras enfermedades que afectan gravemente la esperanza de vida, no completó el curso completo de cirugía citorreductora y quimioterapia posoperatoria, pérdida de seguimiento.

De acuerdo con las condiciones anteriores, se seleccionaron un total de 68 casos con datos válidos y se realizó la tinción inmunohistoquímica SLC11A2 en las secciones patológicas del cáncer de ovario primario. La tinción de la sección se puntuó usando un sistema de puntuación como el descrito anteriormente. Las puntuaciones inmunohistoquímicas fueron calificadas de forma independiente por dos personas.

SLC11A2 IHC Anticuerpo primario: Abcam (catálogo: ab262715).

Recolectamos 27 muestras de plasma previas al tratamiento de 9 mujeres sanas, 9 pacientes con lesiones ováricas benignas y 9 pacientes con tumores ováricos malignos en el Primer Hospital Afiliado de la Universidad Sun Yat-sen en 2018, respectivamente. Todas las muestras de sangre humana se recolectaron después de obtener la aprobación de la Junta de Revisión Institucional del Primer Hospital Afiliado de la Universidad Sun Yat-sen y el consentimiento informado de todos los participantes. Se obtuvieron muestras de sangre completa de participantes en ayunas usando tubos de recolección de sangre al vacío. El plasma recogido se centrifugó a 3000 rpm durante 10 min a 4 °C, seguido de 12 000 xg durante 15 min. Almacenar a −80 °C como respaldo. Transfiera por lotes el sobrenadante a un nuevo tubo de centrífuga y filtre con una membrana microporosa de 0,22 μm. Después de la extracción de proteínas, los péptidos se digirieron en abortos usando tripsina. Los datos MS/MS generados se procesaron utilizando el motor de búsqueda MaxQuant (v.1.5.2.8) (Instituto Max Planck de Bioquímica, Múnich, Alemania). Los espectros de masas en tándem se buscaron en la base de datos humana SwissProt vinculada a la base de datos de señuelo inverso.

Luego, recolectamos sueros de tumores de ovario y voluntarias sanas en el Primer Hospital Afiliado de la Universidad Sun Yat-sen y el Primer Hospital Afiliado de la Universidad de Xiamen en 2020-2021. Había 33 muestras en el grupo de control, incluidas mujeres sanas, pacientes con cáncer de ovario posoperatorio, pacientes con tumores de ovario borderline, pacientes con lesiones ováricas benignas y pacientes con cáncer de colon. Se incluyeron un total de 48 muestras en el grupo experimental, incluidas pacientes con cáncer de ovario no tratado y pacientes con cáncer de ovario recurrente confirmado.

Las concentraciones séricas de SLC11A2 se midieron utilizando el kit SLC11A2 Elisa Avidin. Utilice la herramienta web MyCurveFit (https://mycurvefit.com/) para dibujar la curva de ajuste estándar de Elisa y calcular la fórmula de la curva. Las concentraciones de proteína medidas se combinaron con el diagnóstico clínico para obtener curvas de características operativas del receptor (ROC).

Kit ELISA para Solute Carrier Family 11 Miembro 2: EIAAB Science Inc, Wuhan (catálogo: E0316h).

Software: R (versión 3.6.3) (análisis estadístico y visualización);

Paquete R: paquete pROC [1.17.0.1] (para análisis), paquete ggplot2 [3.3.3] (para visualización).

Todos los proyectos obtuvieron la aprobación de los respectivos comités de ética. El Comité de Ética del Primer Hospital Afiliado de la Universidad Sun Yat-sen (aprobación de ética NO. 308-2016-03-01, NO483-2021-6-28). Todas las muestras se obtuvieron con el consentimiento y la autorización del paciente. Todos los métodos se llevaron a cabo según las directrices y reglamentos pertinentes.

La base de datos Oncomine contiene datos de estudios de múltiples fuentes. En la Fig. 1a, los cuadrados rojos representan niveles altos de transcripción para ese gen en ese cáncer (p < 0,0001) y los azules representan niveles bajos de transcripción para ese gen en ese cáncer (p < 0,0001). Los números en los recuadros representan el número de estudios que respaldan la tendencia. La base de datos de Oncomine muestra que el ARNm de SLC11A2 se expresó en niveles altos en tumores del cerebro y del sistema nervioso central, linfoma, cáncer de colon y leucemia en comparación con los tejidos normales. En comparación con los tejidos cancerosos, la expresión del ARNm de SLC11A2 se elevó en los tejidos cancerosos de ovario. (Figura 1a). Analizamos más a fondo la expresión de SLC11A2 entre 33 cánceres humanos y sus tejidos normales usando los datos de expresión recuperados de los datos agrupados de TCGA y GTEx usando la herramienta GEPIA2 (Fig. 1b). En la base de datos GENT, la expresión de SLC11A2 aumentó en varios tipos de cáncer (Fig. 1c), incluidos el cáncer suprarrenal, de vejiga, de hueso, de mama, de endometrio, de colon, de pulmón, de linfoma, de próstata, gástrico y de ovario. Los datos de dos plataformas de microarrays GENT independientes mostraron que los niveles de transcripción de SLC11A2 aumentaron significativamente en el cáncer de ovario en comparación con el tejido de ovario normal (GPL570, P < 0,001, Log2FC = 0,207; GPL96, P < 0,001, Log2FC = 0,399). Los resultados muestran que la expresión de SLC11A2 aumenta significativamente en varios tipos de cáncer en comparación con el tejido normal. El nivel de expresión del ARNm de SLC11A2 en tejidos de cáncer de ovario fue mayor en las 3 bases de datos (Fig. 1, señalada con recuadros rojos). Estableciendo p < 0,001 como umbral, los dos datos de microarrays GENT se cruzaron para obtener ARNm de SLC11A2 con niveles elevados de transcripción en cánceres de sangre, mama, colon, hígado, pulmón y ovario y niveles reducidos de transcripción en cáncer de riñón. (Tabla complementaria S1a,b.).

Expresión del ARNm de SLC11A2 en varios tipos de cáncer. (a) La comparación muestra el número de conjuntos de datos con sobreexpresión de ARNm de SLC11A2 (columna izquierda, rojo) y subexpresión (columna derecha, azul) en cáncer en comparación con el tejido normal. Esta presentación gráfica se deriva de la base de datos de Oncomine, y los umbrales están diseñados con los siguientes parámetros: valor p 1E−4, cambio de pliegue 2 y rango genético 10 %. ( b ) Expresión de SLC11A2 en 33 cánceres humanos por GEPIA2: perfiles de expresión génica de todas las muestras de tumores y tejidos normales emparejados que se muestran como un diagrama de puntos. Cada punto representa la expresión de la muestra. ( c ) Patrón de expresión de ARNm de SLC11A2 en tumores y tejidos normales correspondientes: recuperado de GENT2 sobre la expresión de ARNm de SLC11A2 en varios cánceres. Los recuadros representan la mediana y los percentiles 25 y 75. Los puntos representan valores atípicos. El cuadro rojo representa tejido tumoral y el cuadro verde representa tejido normal. Métodos estadísticos: prueba T de dos muestras.

La base de datos de CbioPortal encontró que la tasa de cambio genómico del gen SLC11A2 en el carcinoma seroso de ovario fue del 1%. Indicó que, como molécula vital del transporte de hierro, SLC11A2 estaba relativamente conservada en el genoma. El siguiente mapa de calor muestra el nivel de expresión de SLC11A2 en el cáncer de ovario (Fig. 2a). El análisis combinado de tejidos de cáncer de ovario de la base de datos TCGA y tejidos de ovario normales de la base de datos GTEx reveló niveles elevados de ARNm de SLC11A2 en el carcinoma seroso de ovario (Fig. 2b, Tabla complementaria S2). Usando los niveles de transcripción de ARNm de SLC11A2 tisular como predictor de cáncer de ovario, el área bajo la curva AUC fue 0,749 y el intervalo de confianza IC fue 0,708-0,791 (Fig. 2c). Es decir, la precisión de determinar benignidad y malignidad fue del 74,9 % utilizando el nivel de transcripción de ARNm de SLC11A2 del tejido ovárico resecado como marcador. Esto demuestra su potencial como biomarcador para el cáncer de ovario.

Expresión de mRNA y proteína de SLC11A2 en cáncer de ovario. ( a ) La tasa de cambio genómico del gen SLC11A2 en la serosa ovárica. ( b ) ARNm de SLC11A2 en carcinoma seroso de ovario, combinado de TCGA y GTEx. Métodos estadísticos: prueba de suma de rangos de Wilcoxon. (Valores P estadísticos representados por asteriscos: *P < 0,05; **P < 0,01; ***P < 0,001; lo siguiente es lo mismo). ( c ) Curva ROC (característica operativa del receptor) del ARNm de SLC11A2 para el diagnóstico de cáncer de ovario. (d) IHC (inmunohistoquímica) de la proteína SLC11A2 en tejido de ovario normal y tejido de carcinoma seroso de ovario (The Human Protein Atlas; https://www.proteinatlas.org/).

La tinción inmunohistoquímica de la base de datos Human Protein Atlas mostró que la proteína SLC11A2 se expresaba en gran medida en el carcinoma seroso de ovario y no se expresaba en el tejido ovárico normal. La tendencia de la expresión de proteínas y los niveles de transcripción de ARNm en el cáncer de ovario fue consistente. Las tres clasificaciones patológicas principales del cáncer de ovario epitelial se muestran en la figura, y el análisis estadístico muestra que la expresión de la proteína SLC11A2 aumenta significativamente en el cáncer de ovario. (Fig. 2d, P < 0,001).

Utilizamos la herramienta web de Kaplan-Mayer plotter para obtener la expresión de ARNm de SLC11A2 en cáncer de ovario correspondiente a 4 matrices de sonda diferentes. Las 4 matrices son: 203123_s_at (SLC11A2), 203124_s_at (SLC11A2), 203125_x_at (SLC11A2), 210047_at (SLC11A2), y los casos fueron consistentes con cada sonda (n = 1435). Los niveles de transcripción de SLC11A2 se dividieron en un grupo de alta expresión (rojo) y de baja expresión (negro), y la supervivencia libre de progresión (SLP) fue un indicador del pronóstico. El eje X es el tiempo de SLP y el eje Y es la probabilidad de supervivencia. Las cuatro matrices mostraron que las pacientes con cáncer de ovario con expresión alta de SLC11A2 tenían una supervivencia libre de progresión (PFS) más corta que aquellas con expresión baja (P = 0,0044, 0,0086, 0,015, 0,000016; HR = 1,21, 1,19, 1,19, 1,35) y la mediana el tiempo de supervivencia también fue significativamente diferente: 1,73 a 4,78 meses (Fig. 3a-d; Tabla complementaria S3).

Relación entre SLC11A2 y el pronóstico del cáncer de ovario; Análisis de enriquecimiento de la vía de señalización celular. ( a - d ) Curvas de Kaplan-Mayer PFS sobre expresión alta y baja de ARNm de SLC11A2. ( f – i ) Correlación entre SLC11A2 y las características clínicas del cáncer de ovario. ( j ) Los 10 principales genes correlacionados positivamente con la expresión de SLC11A2. ( k ) Análisis de enriquecimiento de genes coexpresados ​​​​SLC11A2 en cáncer de ovario. (herramienta Metascape).

La relación entre las características clínicas y la expresión se obtuvo de la base de datos de la UALCAN. La correlación del ARNm de SLC11A2 de cáncer de ovario con el estadio FIGO, el origen étnico, el estado de mutación de TP53, la edad y el grado de diferenciación patológica (Fig. 3e-i) mostró que: SLC11A2 solo fue significativamente diferente en el origen étnico, los pacientes asiáticos con cáncer de ovario tenían una baja expresión de ARNm de SLC11A2 . Esto significa que la investigación local sobre esta molécula es necesaria.

Los mapas de calor se dibujaron utilizando los 10 genes principales que se correlacionaron positivamente con la expresión de SLC11A2 en el cistoadenocarcinoma de ovario (Fig. 3j, Tabla complementaria S4). Estas moléculas pueden proporcionar pistas para estudios posteriores sobre la interacción proteica de SLC11A2. El análisis de la ontología génica y la vía de la señal indicó que una alta proporción de moléculas coexpresadas funcionaba en la vía de señalización apoptótica, la regulación negativa de la respuesta inmune y la regulación transcripcional por TP53 (Fig. 3k).

Los resultados de formación de colonias mostraron que la tasa de supervivencia y la eficiencia de replicación de las células mejoraron significativamente después de la sobreexpresión de SLC11A2 (Fig. 4a-c; P = 0.002). Para demostrar aún más, usamos siRNA para inhibir específicamente la traducción de SLC11A2 y lo comparamos con el control negativo de si-RNA. La eficiencia de eliminación se verificó mediante transferencia Western (Fig. 4d; las transferencias originales se presentan en la Fig. S1 complementaria). Los resultados mostraron que la eliminación de SLC11A2 mejoró significativamente la tasa de supervivencia y la eficiencia de replicación de las células de cáncer de ovario (Fig. 4e, f; P = 0.006). Los experimentos de formación de clones celulares mostraron que el nivel de expresión de SLC11A2 se correlacionó positivamente con la tasa de supervivencia y la tasa de replicación.

El efecto sobre la formación de colonias de líneas celulares de cáncer de ovario. ( a ) Detección de la eficiencia de sobreexpresión: tipo salvaje (WT) frente a sobreexpresado (OE). ( b ) Cuantificación de la formación de colonias (OE frente a WT). Métodos estadísticos: prueba t para muestras independientes. ( c ) Imágenes de formación de colonias. (Sobreexpresión). ( d ) Verificación de la eficiencia de eliminación mediante transferencia Western, SLC11A2 y β-actina. Las transferencias se cultivaron antes de la incubación con hibridación de anticuerpos primarios. Las transferencias originales se presentan en la figura complementaria S1. ( e ) Cuantificación de la formación de colonias, tipo salvaje (WT) frente a caída (KD). Métodos estadísticos: prueba t para muestras independientes. ( f ) Imágenes de formación de colonias (knockdown).

El ensayo de viabilidad de células CCK8 de A2780, ES2 y SKOV3 mostró que la viabilidad de las células A2780 aumentó después de eliminar SLC11A2; sin embargo, la viabilidad de las células ES2 y SKOV3 disminuyó. Esta tendencia no se vio afectada por la adición de cisplatino al medio de cultivo (Fig. 5a).

Efectos de la eliminación de SLC11A2 en la viabilidad y migración celular. ( a ) Viabilidad celular tratada con cisplatino a través del ensayo CCK8. Métodos estadísticos: prueba t para muestras independientes. ( b ) Imagen del ensayo de migración Transwell. (NC frente a ARNsi). ( c ) Cuantificación del ensayo de migración Transwell. Métodos estadísticos: prueba t para muestras independientes.

Los ensayos de migración de células Transwell mostraron que el nivel de expresión de SLC11A2 se correlacionó positivamente con la capacidad de migración de las líneas celulares de cáncer de ovario (Fig. 5b, c). La eliminación de SLC11A2 podría inhibir significativamente la capacidad de migración de las células de cáncer de ovario.

En los experimentos de viabilidad celular con la eliminación de SLC11A2, la línea celular SKOV3 mostró la mayor disminución de viabilidad, por lo que seleccionamos la línea celular SKOV3 para seguir trabajando. Contamos la proporción de apoptosis de las células SKOV3 inducidas por cisplatino, y los resultados mostraron que la eliminación de SLC11A2 aumentó significativamente la proporción de apoptosis de cáncer de ovario inducida por una cierta concentración de cisplatino (Fig. 6a, b).

La eliminación de SLC11A2 aumentó la sensibilidad al cisplatino en la línea celular SKOV3. ( a ) Gráficos de citometría de flujo de apoptosis de células skov3. La cantidad total de apoptosis fue apoptosis temprana más apoptosis tardía (dos cuadrantes derechos). Esta es una gráfica representativa de 3 experimentos replicados independientes. ( b ) Gráfico de barras del porcentaje de apoptosis. Métodos estadísticos: prueba t de Welch.

Los resultados inmunohistoquímicos mostraron que la proteína SLC11A2 fue fuertemente positiva en focos primarios de carcinoma seroso de ovario, metástasis en epiplón y mucosa normal de las trompas de Falopio. Completamente negativo en otras partes de ovarios y trompas de Falopio normales. Esto es algo diferente del nivel de transcripción de ARNm. En los ovarios normales, el ARNm de SLC11A2 tiene un cierto nivel de transcripción, pero la inmunohistoquímica mostró que la proteína no estaba distribuida en los ovarios normales. Su distribución en las trompas de Falopio también es claramente específica: solo se expresa en gran medida en la mucosa de las trompas de Falopio. Todos los especímenes son consistentes; 2 de los cuales se muestran por separado en la figura. Esta figura proporciona una vista más grande y una expresión transversal de la trompa de Falopio que difiere de la base de datos de micromatrices de tejido (Fig. 7a).

Análisis inmunohistoquímico de SLC11A2. ( a ) Distribución de la proteína SLC11A2 en 4 tipos de tejido: secciones patológicas del ovario normal, trompa de Falopio normal, carcinoma seroso de alto grado de ovario y carcinoma de ovario con metástasis omental. Se seleccionaron dos muestras de cada tipo de tejido, cada muestra con dos aumentos. (b) La relación entre la expresión de la proteína SLC11A2 en el cáncer de ovario primario y el pronóstico (IHC, n = 68). Métodos estadísticos: Análisis de regresión de Cox.

El estudio inmunohistoquímico retrospectivo mostró que los pacientes con expresión alta de SLC11A2 en el tumor primario tenían una SG y SLP más cortas, pero esta tendencia no fue estadísticamente significativa (SG, P = 0,302, HR = 1,51; SLP, P = 0,739, HR = 1,15). A partir de la curva y el valor de FC, los pacientes con baja expresión de la proteína SLC11A2 tienen ventajas más evidentes en la SG que en la SLP (Fig. 7b). La falta de significación estadística puede estar relacionada con el pequeño tamaño de la muestra. La información de referencia clínica para esta cohorte de estudio se encuentra en la Tabla complementaria S5.

Solo 8 de las 27 muestras de exosomas de plasma se detectaron y cuantificaron en concentraciones de SLC11A2 (Fig. 8a). El valor de concentración relativa de la proteína SLC11A2 en los exosomas plasmáticos de pacientes con cáncer de ovario fue significativamente mayor que el de los grupos de enfermedades ováricas sanas y benignas. Teniendo en cuenta la tasa de detección y el costo, utilizamos el kit Elisa para detectar una gran cantidad de muestras de sangre. La información de referencia clínica para esta cohorte de estudio se encuentra en la Tabla complementaria S6.

Expresión de SLC11A2 en el suero de pacientes con cáncer de ovario. ( a ) Detección de la concentración de proteína SLC11A2 en exosomas plasmáticos de pacientes con cáncer de ovario mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas. Métodos estadísticos: prueba ANOVA de una vía. (b) La concentración de SLC11A2 en suero se detectó con el kit Elisa. Métodos estadísticos: prueba ANOVA de una vía. ( c ) Curva característica operativa del receptor (ROC) de SLC11A2 en suero para detectar cáncer de ovario. El mejor valor de corte y el área bajo la curva (AUC) están marcados en la figura.

Los resultados de ELISA mostraron que las concentraciones séricas de SLC11A2 en pacientes con una alta carga de cáncer de ovario (no tratadas y recidivantes) fueron significativamente más altas que en mujeres sin carga de cáncer de ovario (Fig. 8b) La curva operativa del receptor mostró que el mejor valor de corte para distinguir el cáncer de ovario del cáncer no ovárico fue: 59,579 pg/ml, y el área bajo la curva (AUC) fue de 0,8, lo que significa que SLC11A2 tiene el potencial de actuar como marcador serológico para el cáncer de ovario (Fig. 8c).

El cáncer de ovario sigue siendo el tumor maligno con mayor tasa de mortalidad entre los tumores ginecológicos18. Debido a que el ovario se encuentra en la pelvis profunda19, el cáncer de ovario no presenta síntomas evidentes, y la mayoría de las pacientes diagnosticadas se encuentran en estadio avanzado (estadio FIGO III-IV)20, y el ovario es un órgano abdominal con una progresión rápida de la enfermedad. Según las estadísticas21, la tasa de supervivencia a 5 años del cáncer de ovario es del 76 al 93 % para el estadio I, del 60 al 74 % para el estadio II, del 23 al 41 % para el estadio III y del 11 % para el estadio IV. El diagnóstico precoz y las mejoras en las opciones de tratamiento son las claves para curar el cáncer de ovario. El primero se basa en el examen de fluidos y estudios de imagen. Este último se basa en la innovación de los fármacos antitumorales, porque la mejora de la tasa de curación de la cirugía está cerca del límite, al mismo tiempo, la mayoría de los cánceres de ovario no son sensibles a la radioterapia. Nuestra investigación tiene como objetivo encontrar nuevos marcadores diagnósticos moleculares y dianas terapéuticas para el cáncer de ovario. SLC11A2 es una proteína responsable del transporte de hierro en las células22. La mayor parte de la investigación actual se centra en el papel de esta molécula en el sistema hematopoyético sobrecargado de hierro. Hasta los últimos años, se han reportado algunos estudios relacionados con el cáncer sobre esta molécula. El papel promotor del cáncer de SLC11A2 se ha demostrado en el cáncer de colon y de mama, lo que atrajo nuestra atención23.

El análisis de supervivencia mostró que el grupo de alta expresión de ARNm de SLC11A2 tenía un peor pronóstico que el grupo de baja expresión en pacientes con cáncer de ovario, y los resultados de las 4 matrices fueron similares. La tasa de riesgo de SLP (HR) oscila entre 1,19 y 1,35. Aunque el HR no es tan alto como parece, si se tiene en cuenta que la mayoría de los nidos de cáncer de ovario se expresan de forma difusa en los resultados inmunohistoquímicos y que los ovarios normales son completamente negativos, se indica que SLC11A2 se expresa en gran medida en la gran mayoría de los cánceres de ovario. En el caso de una expresión tan alta, el efecto pronóstico de diferencias sutiles en los niveles de expresión no será lo suficientemente evidente.

Calculamos la diferencia en TMS (mediana de supervivencia) correspondiente a los 4 chips, que fue de 4,78 meses, 3,57 meses, 4,44 meses y 1,73 meses, respectivamente. En comparación, incluso la terapia actual de mantenimiento con inhibidores de PARP para todos los cánceres de ovario prolonga la mediana de supervivencia en solo 12,9 meses, reduce el riesgo de muerte en un 26 % y mejora la supervivencia a 5 años en un 9 %24 (SOLO2)25. De esta forma, el beneficio de SLC11A2 como diana terapéutica es considerable.

Los análisis de subgrupos de las características clínicas revelaron algunas tendencias, sin embargo, solo los valores de P en la expresión racial fueron significativamente diferentes. Esto indica que la expresión diferencial racial entre asiáticos y otras razas es más pronunciada. Para ello, posteriormente recolectamos muestras de sangre y tejido para obtener datos reales de pacientes asiáticos.

En nuestro ensayo de proliferación de células CCK8, la línea celular A2780 y otras líneas celulares respondieron de manera opuesta a la modulación de SLC11A2. Esto es similar al estudio anterior de humanos en cáncer de mama26, en el que la línea celular de cáncer de mama invasivo MB231 y el cáncer de mama no invasivo MCF-7 se cultivaron por separado con deferoxamina (DFO) para reducir la concentración de hierro del medio. El aumento de la concentración de hierro en el citoplasma MB231 y las mitocondrias resultó en una mayor proliferación celular. Por otro lado, la reducción de la concentración de hierro en el citoplasma y las mitocondrias disminuyó la viabilidad de la línea celular MCF-7. Esto muestra que diferentes células cancerosas tienen diferentes respuestas a la regulación del hierro, lo que también es importante y debe tenerse en cuenta cuando tomamos moléculas relacionadas con la regulación del hierro como objetivos terapéuticos contra el cáncer.

La quimioterapia basada en agentes alquilantes de platino es la quimioterapia de primera línea para el cáncer de ovario, por lo que usamos cisplatino (medicamentos de quimioterapia de platino) como inductor para detectar el efecto de la eliminación de SLC11A2 en las células de cáncer de ovario. La ruta de la apoptosis ocupó el primer lugar en el análisis GO anterior, por lo que primero detectamos el efecto de la eliminación de SLC11A2 y el cisplatino en la inhibición de la proliferación celular, y luego seleccionamos la tasa de apoptosis como objetivo de detección. Clínicamente, los efectos secundarios y la resistencia a los medicamentos de la quimioterapia basada en platino son factores importantes que afectan la eficacia y la recurrencia. La eliminación de SLC11A2 tiene un efecto promotor significativo sobre la apoptosis del cáncer inducida por platino, lo que permite reducir la dosis de platino en la práctica clínica y reducir los efectos secundarios y la recurrencia de la resistencia a los medicamentos.

Los resultados de la tinción inmunohistoquímica fueron inesperados y emocionantes. De acuerdo con los resultados de la secuenciación del transcriptoma, la transcripción de SLC11A2 en tejido ovárico normal no fue baja. Sin embargo, la proteína SLC11A2 no se detectó en la tinción inmunohistoquímica de todos los ovarios normales. La mucosa normal de las trompas de Falopio fue fuertemente positiva, mientras que la muscular, el estroma y la serosa fueron negativos. La capa mucosa está compuesta por una sola capa de células columnares altas y juega un papel importante en la ovulación y la fertilización. Todavía no hemos podido determinar qué tipo de células de la capa mucosa expresan niveles tan altos de SLC11A2. Este patrón de expresión corrobora la teoría del origen de las trompas de Falopio propuesta por la comunidad académica en los últimos años para el carcinoma seroso de cáncer de ovario de alto grado27, 28. Las curvas pronósticas inmunohistoquímicas del cáncer de ovario avanzado muestran que las pacientes con alta expresión de SLC11A2 tienen una SG más corta. Aunque el tamaño de la muestra era limitado, la tendencia de la curva era bastante obvia.

Al mismo tiempo, proponemos una hipótesis: SLC11A2 actúa como una proteína transportadora de hierro en la mucosa de las trompas de Falopio para mantener un entorno de baja concentración de hierro en la luz de las trompas de Falopio. La sangre menstrual ingresa a la luz de las trompas de Falopio en mujeres en edad fértil y los macrófagos eliminan la sangre menstrual. Sin medios de transporte, el hierro engullido por los macrófagos intratubulares formaría una alta concentración de hierro en el líquido tubárico y se depositaría en la pared de la trompa, lo que interferiría con el proceso de ovulación y fertilización. Estudios29, 30 han demostrado que la concentración de iones de hierro en la luz de la trompa de Falopio afecta tanto a los macrófagos como a los espermatozoides. SL11A2 es la molécula que transporta los iones de hierro fuera de la trompa de Falopio para mantener un entorno fluido tubárico normal para ayudar a la ovulación y la fertilización. Además de la promesa de tratar la infertilidad, los patólogos podrían aplicar SLC11A2 en el futuro para determinar el origen de los tumores de ovario.

En ausencia de medidas preventivas factibles para el cáncer de ovario, el diagnóstico temprano es una forma importante de reducir la mortalidad. Los exosomas han sido un foco de investigación en la última década. Extrajimos exosomas de plasma de 27 pacientes emparejados para espectrometría de masas de cromatografía líquida (LC-MS). Aunque solo 8 casos se cuantificaron con éxito para la proteína SLC11A2, fue suficiente para mostrar diferencias significativas. El costo de la extracción de exosomas y HPLC-MS sigue siendo alto en un período corto, lo que limita la aplicación clínica de esta tecnología. Al mismo tiempo, para dar respuesta al problema de la baja tasa de detección de la espectrometría de masas, probamos el kit Elisa con un efecto de amplificación de avidina. Dado que no hay literatura que muestre que alguien haya usado el kit de este método y los kits de prueba para detectar SLC11A2, la estabilidad del kit también necesita más experimentos para probar. La evidencia disponible muestra que incluso si no puede ser un indicador de diagnóstico independiente, se espera que se convierta en un indicador de diagnóstico combinado para ayudar a mejorar la tasa de detección general.

Este estudio mostró que la alta expresión de ARNm y proteína de SLC11A2 en tejidos de cáncer de ovario tiende a un peor pronóstico. La eliminación de SLC11A2 aumentó la apoptosis inducida por cisplatino en células de cáncer de ovario. Este estudio sugiere que SLC11A2 puede ser un objetivo terapéutico potencial y un biomarcador de diagnóstico combinado para el cáncer de ovario.

Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

Cáncer de ovarios

Familia de transportadores de solutos 11 miembros 2

Atlas del genoma del cáncer

Expresión genotipo-tejido

Análisis interactivo de perfiles de expresión génica

Tiempo medio de supervivencia

Cáncer de ovario seroso de alto grado

área bajo la curva

Intervalo de confianza

Poli (ADP-ribosa) polimerasa

Expresión génica en tejido normal y tumoral

federación internacional de ginecología y obstetricia

Cociente de riesgo

Algoritmo de integración de red de asociación múltiple de genes

Análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes

Ligando de muerte programada 1

Control negativo

sobreexpresado

Tipo salvaje

Derribar

Kit de conteo de células-8

Cifra

Característica Operativa del Receptor

transferrina

Wu, M., Sun, Y., Wu, J. y Liu, G. Identificación de genes centrales en cáncer de ovario seroso de alto grado mediante análisis de red de coexpresión de genes ponderados. Medicina. ciencia Monitorear 26, e922107. https://doi.org/10.12659/MSM.922107 (2020).

Siegel, RL, Miller, KD y Jemal, A. Estadísticas de cáncer, 2019. CA Cancer J. Clin. 69, 7–34. https://doi.org/10.3322/caac.21551 (2019).

Artículo Google Académico

Gu, L. et al. Magnitud del beneficio de la adición de inhibidores de poli ADP-ribosa polimerasa (PARP) a la terapia para tumores malignos: un metanálisis. Crit Rev Oncol Hematol 147, 102888. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2020.102888 (2020).

Lord, CJ & Ashworth, A. La respuesta al daño del ADN y la terapia del cáncer. Naturaleza 481, 287–294. https://doi.org/10.1038/nature10760 (2012).

Artículo ADS CAS Google Académico

Martín-Camean, M. et al. El papel de la cirugía en el cáncer de ovario epitelial avanzado. Ecancermedicalscience 10, 666. https://doi.org/10.3332/ecancer.2016.666 (2016).

Artículo Google Académico

Li, SS et al. La cascada de sialil Lewis (x) -P-selectina media la adhesión tumoral-mesotelial en el flujo de cizallamiento del líquido ascítico. Nat. común 10, 2406. https://doi.org/10.1038/s41467-019-10334-6 (2019).

Artículo ADS CAS Google Académico

Grupo y FI S,. Vacuna tetravalente frente al virus del papiloma humano para la prevención de lesiones cervicales de alto grado. N. ingl. J.Med. 356, 1915-1927. https://doi.org/10.1056/NEJMoa061741 (2007).

Artículo Google Académico

Kipps, E., Tan, DS & Kaye, SB Enfrentando el desafío de la ascitis en el cáncer de ovario: Nuevas vías para la terapia y la investigación. Nat. Rev. Cáncer 13, 273–282. https://doi.org/10.1038/nrc3432 (2013).

Artículo CAS Google Académico

Kaushik, V., Yakisich, JS, Kumar, A., Azad, N. & Iyer, AKV Ionóforos: uso potencial como fármacos contra el cáncer y quimiosensibilizadores. Cánceres (Basilea) 10. https://doi.org/10.3390/cancers10100360 (2018).

Gunshin, H. et al. Clonación y caracterización de un transportador de iones metálicos acoplados a protones de mamíferos. Naturaleza 388, 482–488. https://doi.org/10.1038/41343 (1997).

Artículo ADS CAS Google Académico

Weijiao, Y. et al. Infiltración inmune y una firma genética asociada a ferroptosis para predecir el pronóstico de pacientes con cáncer de endometrio. Envejecimiento (Albany NY) 13, 16713–16732. https://doi.org/10.18632/aging.203190 (2021).

Artículo Google Académico

Michalczyk, K. et al. Las asociaciones entre metaloestrógenos, GSTP1 y polimorfismo SLC11A2 y el riesgo de cáncer de endometrio. Nutrientes 14. https://doi.org/10.3390/nu14153079 (2022).

Xue, X. et al. La captación de hierro a través de DMT1 integra el ciclo celular con la señalización JAK-STAT3 para promover la tumorigénesis colorrectal. Metab. celular 24, 447–461. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.07.015 (2016).

Artículo CAS Google Académico

Chen, C., Liu, P., Duan, X., Cheng, M. & Xu, LX La alta expresión de TfR1 y DMT1 inducida por deferoxamina mejoró la captación de hierro en células de cáncer de mama triple negativo mediante la activación de IL-6/PI3K/ Vía AKT. oncol. Objetivos Ther. 12, 4359–4377. https://doi.org/10.2147/OTT.S193507 (2019).

Artículo CAS Google Académico

Lattuada, D. et al. La exposición de las células fimbriales al hierro catalítico imita los cambios cancerígenos. En t. J. Ginecol. Cáncer 25, 389–398. https://doi.org/10.1097/IGC.0000000000000379 (2015).

Artículo Google Académico

Li, Y. et al. La deferoxamina regula la neuroinflamación y la homeostasis del hierro en un modelo de ratón con disfunción cognitiva posoperatoria. J. Neuroinflamación 13, 268. https://doi.org/10.1186/s12974-016-0740-2 (2016).

Artículo CAS Google Académico

Vivian, J. et al. El trabajo duro permite realizar análisis de datos biomédicos grandes, reproducibles y de código abierto. Nat. Biotecnología. 35, 314–316. https://doi.org/10.1038/nbt.3772 (2017).

Artículo CAS Google Académico

Hu, JL et al. El estrés del retículo endoplásmico promueve la autofagia y la apoptosis y revierte la quimiorresistencia en las células de cáncer de ovario humano. Oncotarget 8, 49380–49394. https://doi.org/10.18632/oncotarget.17673 (2017).

Artículo Google Académico

Yu, X., Liu, Z., Hou, R., Nie, Y. & Chen, R. Factor de crecimiento nervioso y sus receptores en el inicio y diagnóstico del cáncer de ovario. oncol. Letón. 14, 2864–2868. https://doi.org/10.3892/ol.2017.6527 (2017).

Artículo CAS Google Académico

Guan, L. et al. Mutaciones RET oncogénicas y sensibles a fármacos en el cáncer de ovario epitelial humano. Exp. J. clin. Cáncer Res. 39, 53. https://doi.org/10.1186/s13046-020-01557-3 (2020).

Artículo CAS Google Académico

Banerjee, S. et al. Un ensayo aleatorizado multicéntrico de dosificación plana versus aumento de la dosis intrapaciente de carboplatino como agente único como quimioterapia de primera línea para el cáncer de ovario avanzado: un estudio SGCTG (SCOTROC 4) y ANZGOG en nombre de GCIG. Ana. oncol. 24, 679–687. https://doi.org/10.1093/annonc/mds494 (2013).

Artículo CAS Google Académico

Nagy, TA, Moreland, SM, Andrews-Polymenis, H. & Detweiler, CS El transportador de enterobactina férrica Fep es necesario para la infección persistente por Salmonella enterica serovar typhimurium. Infectar. inmune 81, 4063–4070. https://doi.org/10.1128/IAI.00412-13 (2013).

Artículo CAS Google Académico

Wang, Y. et al. El factor de transcripción AP-4 (TFAP4) aguas arriba ORF que codifica 66 aa inhibe los comportamientos malignos de las células de glioma al suprimir el ciclo de retroalimentación TFAP4/ARN no codificante largo 00520/microARN-520f-3p. Ciencia del cáncer. 111, 891–906. https://doi.org/10.1111/cas.14308 (2020).

Artículo CAS Google Académico

Moufarrij, S. et al. Terapia epigenética para el cáncer de ovario: promesa y progreso. clin. epigeneto. 11, 7. https://doi.org/10.1186/s13148-018-0602-0 (2019).

Artículo Google Académico

Friedlander, M. et al. Calidad de vida relacionada con la salud y resultados centrados en el paciente con mantenimiento con olaparib después de la quimioterapia en pacientes con cáncer de ovario recidivante sensible al platino y una mutación BRCA1/2 (SOLO2/ENGOT Ov-21): ensayo aleatorizado de fase 3 controlado con placebo . Lanceta Oncol. 19, 1126–1134. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30343-7 (2018).

Artículo Google Académico

Chen, C., Wang, S. y Liu, P. La deferoxamina mejoró la acumulación de hierro mitocondrial y promovió la migración celular en células de cáncer de mama MDA-MB-231 triple negativas a través de un mecanismo dependiente de ROS. En t. J. Mol. ciencia 20, 1. https://doi.org/10.3390/ijms20194952 (2019).

McCluggage, WG, Hirschowitz, L., Gilks, CB, Wilkinson, N. y Singh, N. El origen de las trompas de Falopio y la asignación del sitio primario en el carcinoma seroso extrauterino de alto grado: hallazgos de una encuesta de patólogos y médicos. En t. J. Ginecol. Patol. 36, 230–239. https://doi.org/10.1097/PGP.0000000000000336 (2017).

Artículo Google Académico

Kim, J. et al. Orígenes celulares del cáncer de ovario seroso de alto grado. Cánceres (Basilea) 10, 1. https://doi.org/10.3390/cancers10110433 (2018).

Skowron, J. El efecto del hierro sobre la actividad de los macrófagos peritoneales y la fagocitosis de los espermatozoides en ratas. Ana. Academia Medicina. Stetin. 46, 63–75 (2000).

CAS Google Académico

Jabado, N., Canonne-Hergaux, F., Gruenheid, S., Picard, V. & Gros, P. El transportador de hierro Nramp2/DMT-1 está asociado con la membrana de los fagosomas en macrófagos y células de Sertoli. Sangre 100, 2617–2622. https://doi.org/10.1182/blood-2002-04-1182 (2002).

Artículo CAS Google Académico

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Estamos sinceramente agradecidos a los pacientes del estudio.

Este estudio fue apoyado por el Programa Nacional de Investigación y Desarrollo Clave de China (2022YFC2704200), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (NO. 81772769; NO. 81903037) y la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Guangdong, China [NO. 2020A1515011281].

Estos autores contribuyeron por igual: Liming Tian y Xuemei Li.

Departamento de Ginecología, The First Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University, No. 58, Zhongshan Road II, Guangzhou, 510080, China

Liming Tian, ​​Huiling Lai, Tingting Sun, Xiaohui Li, Linxiang Wu, Chuling Wu, Shuzhong Yao y Guofen Yang

Departamento de Ginecología, Hospital Qilu de la Universidad de Shandong (Qingdao), Jinan, China

Encalado Tian

Departamento de Medicina de Laboratorio, El Primer Hospital Afiliado de la Universidad de Xiamen, Laboratorio Clave de Pruebas Genéticas de Xiamen, Escuela de Medicina, Universidad de Xiamen, Xiamen, 361005, China

Xuemei Li

Departamento de Ginecología, Sexto Hospital Afiliado, Universidad Sun Yat-Sen, Guangzhou, China

Huiling Lai

Departamento de Radioterapia, El Primer Hospital Afiliado, Universidad Sun Yat-Sen, Guangzhou, China

Yufeng Ren y Shasha He

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LT es responsable del análisis bioinformático, experimentos celulares, inmunohistoquímica, interpretación de resultados y redacción de manuscritos. XL proporcionó algunas muestras de suero, instruyó y participó en experimentos ELISA y participó en la redacción del manuscrito. HL es responsable de la detección de exosomas y la guía de envío. TS, LW, CW y XL son responsables de la orientación experimental y la recolección de muestras. SY, YR, SH y GY brindaron apoyo financiero y coordinación de trabajo. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final. Todas las muestras y datos clínicos se obtuvieron con el consentimiento y autorización de los pacientes.

Correspondencia a Shasha He o Guofen Yang.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Tian, ​​L., Li, X., Lai, H. et al. SLC11A2: un biomarcador prometedor y diana terapéutica en el cáncer de ovario. Informe científico 13, 1132 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-022-26789-5

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Recibido: 23 junio 2022

Aceptado: 20 de diciembre de 2022

Publicado: 20 enero 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-26789-5

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